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艾滋病疫苗研發:低迷之中有亮點

時間:2014-02-24 10:02 來源:中國醫藥報 作者:admin 點擊:打印 郵箱

        2013年,防治艾滋病的進步之一體現在疫苗研發上,盡管其現在仍然處于低迷狀態,甚至讓人絕望,但仍有亮點。

        對失敗疫苗的總結 在2013年5月28日的《美國科學院院刊》(《PNAS》)上,美國杜克大學人類疫苗研究所免疫反應和病毒學實驗室主任喬治婭•托馬拉薩研究小組,對在泰國進行的不太成功的RV144疫苗試驗進行了探索和總結。研究小組發現,在抗體之間以前未知的一種相互作用阻斷了疫苗的保護效力。

       RV144疫苗能夠誘導特異的免疫球蛋白A,后者會削弱由疫苗誘導的免疫球蛋白G對機體的保護作用。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G都是抗體,如果它們競爭結合到HIV外膜上的相同位點,免疫球蛋白A就會阻斷免疫球蛋白G激活機體中自然殺傷細胞(主要分布于人體外周血中的一種免疫細胞)的活性,也就阻礙了疫苗誘導的抗御HIV的作用。

        因此,疫苗對血液中擁有免疫球蛋白A的志愿者的保護效果不好,而對血液中具有較多免疫球蛋白G的志愿者的保護效果較好。這表明,血液中和HIV特異結合的免疫球蛋白A與免疫球蛋白G的比值有可能是疫苗效力高低的一個重要標記。

        托馬拉薩認為,這個發現有助于促使研究人員以后研發能夠誘導有效抗體反應的疫苗。例如,在2015年研究人員準備在南非開展一個大規模的對RV144疫苗改進版本的新試驗。

        此外,主導RV144疫苗試驗的美國陸軍HIV研究項目(MHRP)的研究人員也在總結RV144疫苗效果不佳的原因。例如,病毒學家杰羅姆•金等人也發現,RV144疫苗保護了31%的人沒有感染的原因在于,一種稱為V2的抗體起了作用。但是,在HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗中,HVTN 505對V2抗體進行刺激并沒有產生明顯的保護反應。所以金認為,V2抗體的數量和質量在不同研究中有所不同,而且V2抗體可能只是提供保護作用的一種相關物質。針對V2抗體的關注為疫苗研發者提供了一定的觀察方向,但它不會成為所有研究的答案。這也意味著,對RV144疫苗刺激產生的V2抗體還要做更多的研究。

        “馬賽克疫苗”帶來希望

        美國哈佛大學醫學院的丹•巴魯克和美國沃爾特•里德陸軍研究院的尼爾森•邁克爾等人在2013年10月24日的美國《細胞》雜志上發表的一份報告稱,他們利用HIV設計的一種混合疫苗對恒河猴接種后,這些靈長類動物感染HIV的風險能降低90%。顯然,這個結果相較于RV144疫苗的試驗結果有了天壤之別。因為當時共有1.6萬名成年人參與RV144疫苗試驗,但結果只能把艾滋病的感染率降低31.2%。

        研究人員采用的是拼接的方法來研制疫苗的。他們把HIV的3種主要蛋白gag、env與pol混合在一起,研發出“馬賽克疫苗”。這3種蛋白都是HIV基因編碼的,也都是一種可以刺激機體產生免疫反應的病毒抗原。gag基因編碼HIV內部的核心蛋白,包括基質、衣殼等3個蛋白;pol基因編碼HIV的蛋白酶、整合酶和逆轉錄酶;env基因編碼HIV的包膜蛋白。

        利用這3種病毒成分作為抗原制成疫苗后對恒河猴接種后,研究人員又先后用致病性最強的人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)模擬自然感染它們6次。結果顯示,接種混合疫苗的12只恒河猴在受到SHIV連續6次攻擊后有9只受到感染,只有3只安然無恙。然而,未接種疫苗的對照組12只恒河猴在3次接受SHIV攻擊后全部受到感染。研究人員以此計算,認為混合疫苗對恒河猴的保護作用高達87%~90%。

        針對HIV變化多端的特點,這種混合疫苗提供了一個特別明確的思路,應當利用HIV的多個抗原研制疫苗,以刺激機體產生更廣泛的免疫應答,從而有效對抗所有常見的HIV感染。而混合疫苗就是研究人員在分析大量HIV基因序列以及人體免疫反應機制的基礎上,利用人工設計優化基因序列制造出的疫苗。

        盡管這一實驗是在靈長類動物身上進行的,但也為人類利用疫苗戰勝艾滋病帶來了希望。研究人員對這種混合疫苗寄予更高希望的原因還在于,此前的多種艾滋病疫苗都是針對致病性較弱的HIV亞型,但這種混合疫苗針對的是致病性最強的SHIV。此外,實驗中使用的SHIV的攻擊劑量是人類通過性傳播途徑感染艾滋病時接觸病毒量的100倍,這也意味著混合疫苗的保護作用更為強大。

        因此,研究人員希望能盡快啟動對人的試驗,以檢驗其對人體的保護作用。

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