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2015年度艾滋病領域突破性研究進展

時間:2015-12-02 10:43 來源:生物谷 作者:cnbg 點擊:打印 郵箱

目前,全世界有3500萬人攜帶艾滋病毒,大多數需要艾滋病藥物的人并沒有條件進行治療。2001年全球新增340萬HIV感染病例,而2013年新增病例降低了38%,為210萬人;其中75%的感染者主要集中在15個國家,比如在撒哈拉以南的非洲,尼日利亞、南非和烏干達三個國家的新增艾滋病感染人數占總數的48%。

在過去的幾年里,因艾滋病死亡的人數降低了20%。根據聯合國艾滋病規劃署的報告,人類有望于2015年后終結艾滋病的流行,并在“2030年終結艾滋病”。為了實現這一愿望,全世界各國政府、組織機構都需要共同努力,當然這其中也缺少不了不斷從事艾滋病研究的各位科學家們。

2015年12月1日是第28個“世界艾滋病日”,今年活動的主題仍是“行動起來,向‘零’艾滋邁進”(英文主題為Getting to Zero),副標題為“合力抗艾,共擔責任,共享未來”,那么,小編在此為大家盤點2015年艾滋病研究領域的突破性研究。

【1】PNAS:HIV-1衣殼分解分子機制 助力艾滋病新型療法開發

試想當一個行李箱在顛簸的旅途被碰開時,箱子中整理的衣服會灑落一地;而類似尷尬的事情就好比是你的手提箱在該打開的時候死活打不開。上述比喻說明了HIV-1衣殼對于HIV-1的重要性,衣殼是保護HIV-1的保護性“膠囊”,一旦病毒進入機體細胞中其必須分解,在合適的地點和合適的時間釋放出病毒核酸。

近日,發表在國際雜志PNAS上的一篇研究論文中,來自美國德克薩斯大學健康科學中心的研究人員通過研究表示,至今科學界關于HIV-1病毒衣殼在感染細胞中什么情況下會分解依然存在爭議,而本文研究中我們就揭示了一種名為PF74的HIV-1抑制劑以及宿主蛋白CPSF6如何同病毒衣殼表面的小槽相結合來抑制衣殼的分解,進而抑制病毒的感染和傳播。

Ivanov博士說道,我們認為清晰地解析該過程或可幫助開發治療HIV-1感染的新型靶向療法,文章中利用X射線晶體學技術我們清楚地觀察了結合HIV-1衣殼的蛋白質CPSF6的三維結構。

【2】Nature:艾滋病病毒也挑剔

近日,著名國際期刊nature在線發表了意大利科學家的一項最新研究成果,他們發現人類免疫缺陷病毒類型1(HIV-1)傾向于整合在靠近宿主細胞核核孔的核膜區域,選擇在這部分區域進行活躍轉錄的基因進行整合。這項研究或為阻斷HIV-1病毒的宿主基因組整合相關研究提供重要線索。

人類免疫缺陷病毒(HIV)是一類感染人類免疫系統細胞的慢病毒,屬于逆轉錄病毒的一種,至今仍無有效的治療方法能夠完全治療這一致命性傳染疾病。HIV病毒能夠破壞人體免疫力,導致免疫系統失去抵抗力,從而導致各種疾病以及癌癥發生,最終使病人免疫系統全線崩潰,獲得艾滋病。

對于HIV及其他逆轉錄病毒來說,病毒DNA整合到宿主DNA的過程是它們生命周期中關鍵性的一步。長期研究表明人類免疫缺陷病毒類型I(HIV-1)傾向于整合在宿主細胞轉錄活躍的基因區域。但病毒究竟為什么在宿主細胞所有轉錄活躍的基因中只選擇特定的一些基因進行整合,原因仍不清楚。

【3】Nat Immunol:HIV儲存池是治愈艾滋病的障礙

近日,抗逆轉錄病毒療法(ART)已經被證明為艾滋病毒感染者的救命療法;然而,對大多數感染艾滋病毒的人來說這種療法是必須終身使用的,并且隨之而來的是個人生活、經濟和健康等方面出現的問題。我們研究的主要目標是尋找一種治愈艾滋病的方法,這種方法既能從艾滋病毒感染者的身體中清除病毒,又能抑制艾滋感染者體內病毒水平,并且在不用每天通過ART治療的情況下保持極低水平的病毒含量。

在新視角的一篇文章中,國家過敏癥和傳染病研究所(NIAID)的主任 Anthony S. Fauci和他的同事們描述了艾滋病毒如何在人體內持久存在,為什么治療它們是如此艱難。

此外,在沒有每日ART治療的情況下,研究當前的治療策略旨在消除或控制病毒,包括使CD4 + T細胞對艾滋病毒產生抵抗力和提高宿主抗感染免疫能力,作者說,更好的了解病毒如何在體內有持久存儲池及治療干預病毒措施的影響,對艾滋病毒感染的長期控制成功的治療策略發展是至關重要的。

【4】Science:科學家研發出新型艾滋病疫苗

自從1984年免疫缺陷病毒(HIV)是造成艾滋病的原因以來,已經有超過100次艾滋病疫苗進入了臨床試驗階段,然而皆以失敗告終。Robert Gallo在國家癌癥研究所工作時在《science》上發表了4篇文章利用嚴格的數據論證了HIV與這一全球流行性疾病之間的關系,自此以來,關于HIV的疫苗研發的努力源源不斷。然而,如今領導國家人類病毒所(IHV)的Gallo教授卻始終以一個旁觀者的身份看待整件事情。

Gallo研究組正在與Profectus BioSciences公司合作研發一類保護期長達15年的新型HIV疫苗,Profectus BioSciences公司是從IHV分離出來的一家生物科技公司。在I期臨床試驗中,他們招募了60名志愿者測試該疫苗的安全性與免疫反應。該疫苗被叫做“full-length single chain”。“這個名字真糟”-Gallo直接地說道。

這一疫苗包括一類HIV表面蛋白gp120,gp120可以與淋巴細胞表面CD4受體結合,并能夠使病毒“悄悄滴”與第二個受體-CCR5結合。當兩個受體均被結合之后,HIV便能夠成功感染細胞。IHV的疫苗主要用于誘導tine產生針對gp120的特異性抗體,阻斷病毒與CCR5的結合能力,從而中斷病毒的感染。該疫苗的研發主要由IHV的George Lewis領導。

【5】Cell:HIV研究重大突破:病毒可自我控制

目前治療個體HIV感染的最大障礙就是病毒可以在許多由休眠免疫細胞組成的細胞庫中隱藏起來,而科學家們普遍認為HIV并不會在這些休眠的免疫細胞中復制,因為病毒必須依賴有活性的細胞器才能生存;而近日刊登在國際著名雜志Cell上的兩篇文章中,來自美國國家過敏癥和傳染病研究所的研究人員通過研究發現,HIV可以通過自身來控制病毒是否進行復制,而潛伏期剛好可以給病毒的生存提供基礎,相關研究或可揭示為何喚醒潛伏免疫細胞的HIV治療策略會最終失敗。

在第一篇研究中,研究者表示,當細胞從感染階段過渡到其它階段時HIV都會抑制處于活性狀態,通過利用計算機模型技術,研究者發現名為Tat的HIV蛋白可以作為病毒開關的控制器,而且通過控制Tat蛋白的水平會持續性改變病毒的狀態;相反修飾宿主細胞的狀態對病毒的潛伏期沒有任何影響。

為了證實研究者的發現,他們利用合成生物學技術將病毒和細胞進行了有效分離,從而直接來控制Tat蛋白,結果發現改變Tat蛋白的水平可以有效開啟或關閉病毒的活性,但激活或釋放宿主細胞活性卻對病毒復制沒有任何影響。

【6】PNAS:新型開瓶器分子將HIV病毒引蛇出洞

近日,刊登在國際雜志PNAS上的一篇研究論文中,來自蒙特利爾大學等處的研究人員通過研究鑒別出了一種新型途徑,其可以利用一種“開瓶器”來驅動HIV病毒暴露其敏感“部位”,從而使得機體免疫細胞殺滅受病毒感染的細胞。該項研究揭開了一條抵御HIV感染的新思路,同時為開發新型疫苗來抑制HIV的傳播提供了新的線索。

研究者Andres Finzi說道,我們發現感染HIV-1的個體機體中存在天然產生的抗體,可以潛在殺滅受感染的細胞,我們只需要添加一種分子開關,給予一點點“推動力”就可以使其發揮作用,而這種分子開關就可以扮演開瓶器的角色,來促進病毒暴露出被抗體識別的部位,從而刺激免疫細胞攻擊受感染的細胞。

早期研究中,研究者發現,通過基因突變使蛋白Nef和Vpu失活時,HIV-1患者的血清就可以促進感染細胞的消除,這兩種蛋白對HIV-1非常重要;然而在實際情況下,引起大部分感染的病毒HIV-1仍然會擁有上述兩種蛋白,使其作為病毒的守衛,那么科學家們又該何去何從呢?研究者表示,通過向患者機體的細胞表面添加一種分子開關JP-III-48,其就可以冒充CD4蛋白,CD4蛋白位于T淋巴細胞表面,可以促進免疫細胞被HIV所感染。

【7】Cell:抗HIV-1天然免疫輔助受體新發現

天然免疫反應對于HIV-1的傳播與致病過程中具有重要的作用,而HIV-1本身也進化出一系列機制逃逸ISG(IFN stimulated genes)的免疫反應。最近的一些研究發現天然免疫細胞內部可能存在一種或多種信號通路用于識別HIV-1的特征性分子物質,并引起下游的免疫反應,比如IFN的表達。

眾所周知,樹突狀細胞(Dendritic Cell,簡稱DC)是天然免疫的重要屏障,也是連接天然免疫與后天免疫的重要紐帶。人類的DC由于存在一類叫做SAMHD1的磷酸水解酶蛋白,因而能夠降解胞內的核酸物質,從而使得DC本身對HIV-1十分耐受。之前的研究通過向DC內部導入一類HIV-2/SIV 分泌的Vpx蛋白(可以促使SAMHD1的泛素化與水解),從而成功誘導了DC的HIV-1感染效果。該實驗證明這一條件不僅能夠促使HIV-1在細胞內部的增殖,而且也能夠促使細胞分泌IFN。

對于IFN的產生,之前的研究報道了很多相關的信號通路,而其中十分重要的一類是cGAMP合成酶對DNA的識別引起的IFN的表達。盡管之前有研究發現cGAMP能夠參與HIV-1的天然免疫反應,但HIV-1相關的PAMP與cGAMP是否存在直接的相互作用仍不清楚。最近,來自美國Sanford-Burnham醫學研究所的Sumit K. Chanda課題組在《Cell》雜志發表了他們對于這一問題的最新研究成果。

【8】NSMB:HIV疫苗開發突破性進展

近日,刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的一篇研究報告中,來自杜克大學的研究者在HIV研究領域取得了突破性的成果,他們通過研究開發了一種的3D“設計師”蛋白,一旦將這種蛋白注射入HIV患者機體中,就會幫助患者機體免疫系統較好地制造抗體來抵御HIV的侵襲。

目前全球超過3500萬人感染HIV,而且每年都會有200萬人死亡AIDS;一旦個體感染HIV,抗逆轉錄病毒藥物可以抑制感染者機體病毒的復制,但僅有疫苗才可以阻斷HIV在不同個體間的傳播;疫苗可以通過誘發機體免疫系統制造抗體蛋白來抵御病毒感染,這些抗體會幫助機體抵御外來病毒,然而在HIV患者機體中病毒總會“欺騙”機體來得以存活繁衍。

HIV可以將其遺傳物質摻入宿主細胞的DNA中,其會攔截宿主細胞的復制機器,驅動復制機器來幫助制造更多的病毒拷貝,早在20世紀90年代,研究者就發現一部分感染HIV的個體的機體中會產生特殊抗體來幫助其機體抵御不同毒株的侵襲。這種廣譜型中和性抗體會固定在病毒表面,就好象鎖和鑰匙一樣,從而抗體就會抑制病毒侵染其它細胞。

【9】Science:科學家有望開發出強效的HIV疫苗

近日,一篇發表在國際雜志Science上的研究論文中,來自貝絲-以色列-迪肯尼斯醫療中心 ( Beth Israel Deaconess Medical Center )的研究人員通過研究開發出了一種新型的HIV-1疫苗方案,其包含了一種由純化的包膜蛋白增強的病毒載體,這種新型疫苗可以為一半已接種的非人類靈長類動物提供完全的保護作用,來幫助抵御猴免疫缺陷病毒(SIV)的六重攻擊,SIV是一種和HIV類似的可以感染非人類靈長類動物的病毒。

基于臨床前的研究數據,這種新型疫苗策略的HIV-1版本目前正在進行1/2a階段的國際臨床研究;研究者Dan H. Barouch說道,此前我們研究發現,基于腺病毒載體的HIV-1候選疫苗可以針對SIV提供部分保護作用,而本文中研究者進行了兩項最新研究,他們評估了由純化的包膜蛋白增強的26型腺病毒(Ad26)載體疫苗給機體提供的保護效力。

相關研究結果表明,病毒載體的啟動外加包膜蛋白的增強作用會給一半已接種的動物提供完全的保護作用,而這明顯地改善了此前的研究結果;此外這種新型疫苗還會增加保護機體的程度以及抗體反應的多功能性,而且在病毒載體Ad26啟動后包膜蛋白也會發揮其潛在的功能。

【10】Science:HIV衣殼蛋白驚現水結構,抗艾藥物新思路

全球約有35萬HIV感染者,而HIV一直在不斷地適應并發生變異。為了應對這一情況,科學家們試圖找到清晰的HIV關鍵蛋白質,并解釋其在病毒生命周期至關重要的作用。有了蛋白質的清晰圖像,科學家們能夠更好地了解身體如何對抗病毒,以幫助未來生產新的,更有效的抗病毒藥物。在最近幾年,科學家已經使用各種技術來確定HIV衣殼蛋白的結構。

Stefan Sarafianos是密蘇里大學醫學院分子微生物學和免疫學副教授,他和他的團隊一直在確定衣殼蛋白在自然狀態下的的詳細結構圖像。衣殼充當HIV病毒的“隱形斗篷”:病毒正在一個敵對的環境中復制的時候,它能幫助隱藏病毒的遺傳信息。衣殼的穩定性微改變是感染成功的關鍵:太穩定的衣殼外殼,內部的“貨物”就永遠不會被正確傳遞;不夠穩定的衣殼,其內容物會被身體的免疫防御檢測,觸發抗病毒反應。所以說衣殼的穩定性是攻克HIV一個關鍵。

Sarafianos和他的團隊創造了一個目前最完整的HIV衣殼蛋白的模型。研究小組使用了一種名為X射線晶體學技術(X-ray crystallography)來解開蛋白質的秘密。通過集合蛋白的多個副本圖片,他們拼接成有模式的晶格。隨后,他們在晶體上打出高功率X射線束。通過摸索分析X射線在打到蛋白時候發生何樣的散射,研究人員制作出蛋白質的3D圖。“但這個3D圖沒有意義,一直到我們制作出蛋白質的原子模型,能匹配這個3D圖,”Karen Kirby,本文的作者說道。

【11】Science:為何HIV候選疫苗不能抵御感染?

近日,刊登在國際著名雜志Science上的一項研究報告中,來自杜克大學等處的研究者通過研究揭示了為何艾滋病病毒疫苗試驗聯盟(HVTN)505臨床試驗中使用的候選疫苗不能夠有效保護機體抵御HIV的感染,盡管其可以潛在誘導機體產生抗HIV的抗體,這種特殊疫苗可以刺激抗體識別HIV及腸道中發現的微生物(部分是機體的微生物組成員)。

研究者表示,這些抗體的出現是因為疫苗會增強機體對腸道微生物存在的抗體效應,這或許可以幫助解釋為何HVTN 505候選疫苗并不能夠很好地發揮作用;然而理解候選疫苗不能保護機體抵御HIV感染的機制或許可以為后期HIV疫苗的研究提供很好的思路和線索。

HVTN 505的研究利用了一種疫苗臨床研究方案,即志愿者通過原始或最初的疫苗進行接種后隨即進行第二次加強疫苗注射;這項研究中,研究者檢測了接受原始增強疫苗參與者的樣本,結果發現,大部分疫苗誘導的抗體都可以識別HIV的表面蛋白gp41,但這些抗體并不能夠中和HIV,相反這些抗體具有多反應性并且可以識別常見細菌的蛋白,比如大腸桿菌等。研究者指出,這種多反應性僅可以促進靶向作用gp41的無效抗體的產生,而這些抗體并不會有效中和HIV。

【12】EbioMedicine:打破HIV多年治療誤區!療法雖成功但病毒水平絲毫未減

發表于國際雜志EbioMedicine上的一篇研究報道中,來自利物浦大學的科學家通過研究發現,盡管HIV患者對療法反應較好,但HIV仍然可以在患者機體中旺盛地生長。

在療法期間,HIV會在免疫細胞中隱藏,病毒往往會通過將其自身的遺傳信息插入到免疫細胞CD4 T淋巴細胞的DNA中來在細胞中繁殖。文章中研究者對進行長達14年連續療法的HIV患者進行研究,測定了患者機體中CD4細胞中含有的整合HIV的水平,同時對比了治療不同時間段的患者機體HIV的水平變化。

結果研究者發現,叢治療1年至14年里,整合入CD4淋巴細胞的HIV的水平并未減弱,每當CD4細胞復制產生更多細胞時,HIV就會進行自身的增殖,該過程被認為是HIV的靜默復制過程,意味著病毒并不需要進行自我復制,而是產生更多新型的病毒顆粒從而感染更多的CD4淋巴細胞。

給HIV患者施用抗逆轉錄病毒的療法會阻斷新病毒的產生,并且抑制CD4 T淋巴細胞的感染和死亡以及AIDS的進展。過去30年的HIV抗逆轉錄病毒療法對于很多患者而言的確將患者機體的病毒控制在了一定的水平之下,并且可以維持患者長久健康的生活,而且研究者也認為在進行了許多年的成功治療后,患者的機體就會有效清除病毒。

【13】Nat Immunol:HIV的致命弱點

波恩大學的研究人員發現細胞在體內如何找到逆轉錄病毒的遺傳物質。免疫缺陷疾病艾滋病的病原體HIV-1病毒也屬于這一組。同時,HIV病毒似乎繞過這一重要防御機制。研究人員將研究結果發表在著名的《自然免疫學》雜志上。

免疫系統的第一道防線是對病原體的先天免疫。它基于一種專門的傳感器蛋白受體,這些受體能檢測異質結構,例如細胞壁成分的細菌或病毒的遺傳物質。被稱為cGAS的細胞分子充當一種遺傳物質的傳感器。當cGAS檢測到病毒DNA時傳感器就會馬上感受到,之后免疫系統被激活,細胞及其相鄰部分會立即對抗病毒感染。

許多病毒的DNA是雙鏈結構:它由兩條彼此環繞的線型結構組成,像兩條纜線環繞在一起一樣。迄今為止,人們一直認為cGAS只能識別這樣的雙鏈DNA。相比之下, HIV-1逆轉錄病毒的遺傳物質由RNA組成。RNA與DNA密切相關,然而RNA是單鏈結構。如果在人類細胞中逆轉錄病毒不斷復制那么RNA就會轉錄成DNA,但這仍然是單鏈結構。同樣一個巨大的發現是cGAS也可被 HIV-1病毒激活。

【14】Science:成像技術活體監測HIV的擴散過程

-逆轉錄病毒(比如HIV)如何在宿主中進行擴散,目前科學家們并不清楚,近日,來自耶魯大學的研究人員通過研究設計了一種方法,可以在活的有機體中實現對HIV擴散過程的觀察,相關研究刊登在了國際雜志Science上,文章中研究者成功觀察到了HIV如何到達并且在小鼠淋巴結中實現擴散的過程。

研究者Walther Mothes教授說道,我們所觀察到的病毒的擴散方式和人們想象中并不相同,實驗中我們對小鼠機體中熒光標記的病毒進行追蹤,利用復雜的成像技術來捕捉病毒顆粒結合巨噬細胞的過程,這一結合過程是通過位于淋巴結表面的粘性蛋白來完成的。

研究者表示,捕獲的病毒顆粒可以向一種罕見類型的B細胞開放,隨后病毒顆粒就會將自身吸附于這些B細胞的尾部,并且被拖入淋巴結內部,在一至兩天內這些B細胞就會同組織建立穩定的聯系,從而促進病毒的完全傳遞。研究者所拍攝的視頻中就描述了一種潛在的途徑來幫助抑制HIV感染患處周圍的組織,如果研究人員可以開發出一種阻斷HIV利用粘性蛋白來結合巨噬細胞的方法,那么病毒的擴散傳播就會被抑制。

【15】Cell:新技術助推HIV疫苗研發

近日,一項發表于國際著名雜志Cell上的研究論文中,來自墨爾本大學等處的研究人員利用一種新技術向開發潛在有效的HIV疫苗的道路又邁進了一步。文章中,研究者使用了一種類似的系統生物學的工具—系統血清學方法(Systems Serology),該方法將實驗和計算分析相結合,可以對開發有效HIV疫苗所需的機體復雜免疫反應進行有效梳理。

文章第一作者Chung表示,這項新型技術可以為我們提供一種空前的深度來幫助理解機體潛在保護性免疫反應的發生機制;抗體是抵御諸如HIV等病毒的重要免疫系統組分,其可以利用多種不同的武器和機制來殺滅病毒,但研究者目前并不清楚是什么樣的免疫反應或者組合來幫助機體誘導抵御HIV的免疫力的。

為此,研究人員采用了一種名為系統血清學的方法揭示了獨特的基于疫苗的誘導抗體指紋,其可以突出已知的或新型的標志物來幫助保護個體抵御HIV的感染,目前全球大約有3400萬人都是因為HIV相關的疾病而死亡,截至到2014年底,全球大約有3690萬人感染HIV,其中大約有200萬人都為HIV1型感染患者。

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